IMvigor011：ctDNA指導的輔助阿替利珠單抗改善肌層浸潤性膀胱癌無病生存與總生存

根治性膀胱切除術後，肌層浸潤性膀胱癌患者仍有復發風險，輔助治療的關鍵難點在於找出真正需要治療的人群。對所有術後患者一律給藥，會讓一部分低風險患者承擔不必要的毒性。對高風險患者漏治，又可能錯過控制微小殘留病灶的機會。迴圈腫瘤DNA，也就是ctDNA，為術後風險分層提供了新的工具。術後影像學未見疾病證據時，ctDNA陽性提示體內可能存在常規檢查難以發現的殘留病灶，ctDNA持續陰性則提示覆發風險相對較低。IMvigor011要回答的問題是，按照術後系列ctDNA監測結果來決定輔助治療，僅對ctDNA陽性者給予阿替利珠單抗，能否改善無病生存和總生存，同時讓持續陰性者避免不必要的治療。

這是一項III期雙盲隨機試驗，研究物件為根治性膀胱切除術後無影像學疾病證據的肌層浸潤性膀胱癌患者。患者在術後1年內接受系列ctDNA監測，僅ctDNA陽性者進入隨機分組。監測入組共761例，其中ctDNA陽性並接受隨機的患者為250例。隨機分組按2:1分配，阿替利珠單抗組167例，安慰劑組83例。阿替利珠單抗每4周給藥一次，最長治療1年，安慰劑組接受相應安慰劑。持續ctDNA陰性的357例患者不接受治療，僅接受觀察。主要終點為無病生存，次要終點包括總生存。這樣的設計把隨機對照集中在ctDNA陽性人群，陰性人群則形成一個前瞻觀察佇列，兩部分證據的性質需要在解讀時加以區分。

在ctDNA陽性隨機人群中，阿替利珠單抗組的中位無病生存為9.9個月，安慰劑組為4.8個月，HR 0.64（95%CI 0.47至0.87），P=0.005。次要終點總生存同樣顯示獲益，阿替利珠單抗組中位總生存為32.8個月，安慰劑組為21.1個月，HR 0.59（95%CI 0.39至0.90），P=0.01。無病生存和總生存兩個終點方向一致，提示對ctDNA陽性者給予輔助免疫治療具有臨床價值。持續ctDNA陰性觀察組的結果顯示，1年無病生存為95%，2年無病生存為88%。這組數字說明持續陰性者的預後較好，為暫不治療僅觀察的策略提供了支援。必須註明，陰性組資料來自觀察性佇列，並非隨機對照證據，其證據強度低於陽性人群的隨機結果。

安全性方面，阿替利珠單抗組的重度不良事件發生率高於安慰劑組。兩組3級或4級不良事件分別為28%和22%，其中藥物相關3級或4級不良事件分別為7%和4%。致死性不良事件在阿替利珠單抗組為3%，在安慰劑組為2%。整體來看，輔助阿替利珠單抗的嚴重毒性增幅有限，臨床使用時仍需按常規做好免疫相關不良事件的監測和處理。結合療效資料，ctDNA陽性人群從治療中獲得的無病生存和總生存改善幅度，大於安全性方面的額外負擔。陰性人群避免治療的價值，同樣要放在其良好的觀察預後背景下理解，兩部分結果共同構成了ctDNA指導策略的完整圖景。

這項試驗可以作為首個證明ctDNA指導輔助免疫同時改善無病生存與總生存的III期試驗證據，其臨床意義在於推動術後輔助治療從按人群統一給藥，轉向按殘留病灶風險分層給藥。ctDNA陽性者接受治療並獲得生存獲益，持續陰性者僅觀察也有較好的無病生存，兩端結果互相印證。侷限同樣明確。第一，陽性隨機樣本僅250例，樣本量相對有限，亞組層面的結論需要謹慎。第二，陰性組結論來自觀察性佇列，沒有隨機對照可以排除選擇偏倚和混雜因素。第三，這一策略的實施依賴術後1年內系列ctDNA監測這一既定路徑，脫離該監測路徑時結論能否適用尚不明確。後續應用應在完整復現監測路徑的前提下推進。

來源： 《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine）

英文原題：ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer

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參考文獻

1. IMvigor011 Trial. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med. 2025;393(24):2395-2408. doi:10.1056/NEJMoa2511885. PMID: 41124204