圍手術期納武利尤單抗聯合新輔助化療未達共同主要終點：肌層浸潤性膀胱癌III期ENERGIZE試驗最終結果
III期CA017-078（ENERGIZE）試驗納入653例可切除肌層浸潤性膀胱癌患者，中位隨訪54.5個月，吉西他濱加順鉑聯合納武利尤單抗並續以術後輔助納武利尤單抗未顯著改善無事件生存（HR 0.94），病理完全緩解39.1%對29.6%亦未達預設門檻，兩個共同主要終點均未達到。
- CA017-078（ENERGIZE）為III期隨機試驗，共隨機653例初治cT2至T4aN0M0、以尿路上皮成分為主的肌層浸潤性膀胱癌患者，納武利尤單抗聯合吉西他濱加順鉑組325例，單純化療組328例
- 共同主要終點無事件生存未達標：中位隨訪54.5個月，中位無事件生存聯合組未達到、化療組67.6個月，HR 0.94（95%CI 0.72至1.24），p=0.6697，未達預設門檻p<0.0426
- 另一共同主要終點病理完全緩解率數值上更高，39.1%對29.6%，絕對差9.5%，但經多重性校正後未達預設門檻（p<0.000873）；總生存資料未成熟，描述性HR 0.88（95%CI 0.64至1.21）
- 安全性代價明確：3級及以上全因不良事件73.0%對56.3%，嚴重不良事件45.9%對18.5%，聯合組發生1例治療相關死亡（肺炎）；本組資料為ESMO 2026會議報道，尚未經同行評議
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肌層浸潤性膀胱癌的標準路徑是順鉑為基礎的新輔助化療後行根治性膀胱切除。近兩年圍手術期免疫治療連續取得陽性結果，度伐利尤單抗聯合化療的NIAGARA試驗陽性並獲批，維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗的圍手術期方案也已獲批。在化療骨架上疊加PD-1抑制劑是否同樣成立，需要隨機對照證據回答。III期CA017-078（ENERGIZE）試驗檢驗的正是納武利尤單抗聯合吉西他濱加順鉑，其最終結果於2026年10月在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會報告（摘要4736O），11月5日研究者就最終分析作了進一步解讀。以下資料均為會議報道，尚未經同行評議。
試驗於2019年9月至2022年11月在27個以上國家隨機653例患者，入組條件為初治、臨床分期cT2至T4aN0M0、以尿路上皮成分為主的肌層浸潤性膀胱癌，腎小球濾過率不低於50 mL/min，ECOG體能狀態0或1分。聯合組325例接受吉西他濱加順鉑每3週一次共4週期，同步納武利尤單抗360 mg每3週一次共4次，根治性膀胱切除後繼續納武利尤單抗480 mg每4週一次、最多9週期；對照組328例只接受4週期吉西他濱加順鉑，術後觀察。共同主要終點為病理完全緩解率與無事件生存，均由盲法獨立中央評審判定；總生存與安全性為次要終點，迴圈腫瘤DNA分析為探索性終點。試驗原設的第三組（納武利尤單抗聯合linrodostat加化療）已於2021年12月按獨立資料監查委員會建議終止，未納入正式檢驗。兩組中位年齡66歲與67歲，cT2期約佔77%，PD-L1表達不低於1%者約佔47%；根治性膀胱切除完成率85.8%對86.9%，聯合組接受治療的患者中75.2%啟動了術後輔助納武利尤單抗，55.0%完成全部輔助療程。
中位隨訪54.5個月（範圍39.4至77.0個月）時，兩組無事件生存事件各發生104例。聯合組中位無事件生存未達到，對照組為67.6個月，HR 0.94（95%CI 0.72至1.24），p=0.6697，未達到預設的p<0.0426門檻。兩組無事件生存率在12個月時為82.6%對78.6%，24個月時72.3%對71.6%，36個月時68.1%對68.5%，曲線隨訪後期基本重合。病理完全緩解率聯合組數值更高，39.1%對29.6%，絕對差9.5%（95%CI 2.3至16.7%），但多重性校正後的置信區間跨過無效值（99.906%CI -2.6%至21.6%），未達到p<0.000873的預設門檻。降期至ypT1N0及以下的合計緩解率為51.7%對41.8%。
總生存資料尚未成熟，本次分析時共152例死亡，第二次總生存中期分析計劃在174例死亡時進行。兩組中位總生存均未達到，描述性HR 0.88（95%CI 0.64至1.21），死亡比例21.8%對24.7%，36個月總生存率79.8%對80.5%；因共同主要終點未達標，總生存未作正式假設檢驗。對照組接受後續治療的比例更高（23.8%對15.7%），其中後續使用免疫檢查點抑制劑者佔14.9%對3.4%，解讀生存資料時需要計入這一交叉。探索性迴圈腫瘤DNA分析覆蓋53.0%的隨機患者（兩個時間點均有結果）：基線陽性者中，聯合組清除率81.3%，對照組71.7%（p=0.130）；合併兩組看，基線檢出迴圈腫瘤DNA與較短的無事件生存和總生存相關，治療中清除與較長的無事件生存和總生存相關，但各治療組之間沒有明確差異。研究者明確說明生物標誌物分析未設正式假設檢驗，這些結果只能作預後解讀。
安全性方面，安全人群為聯合組318例、對照組325例。3級及以上全因不良事件發生率73.0%對56.3%，嚴重不良事件45.9%對18.5%；3級及以上治療相關不良事件兩組接近，50.0%對49.5%，但聯合組因術後輔助治療而觀察期更長。聯合組最常見的治療相關不良事件為惡心（48.7%）、貧血（30.8%）、中性粒細胞減少（27.7%）與乏力（25.2%），併發生1例治療相關死亡（肺炎，佔0.3%）。
這項陰性結果的價值在於劃清邊界。在吉西他濱加順鉑骨架上疊迦納武利尤單抗並把免疫治療延長到術後，沒有帶來可檢出的無事件生存獲益，病理完全緩解近10個百分點的數值優勢也沒有轉化為生存終點。它與NIAGARA的陽性結果並存，說明圍手術期免疫聯合不能按類效應外推；藥物、給藥設計與人群差異中何者起主導作用，目前沒有定論，不宜事後歸因。已經獲批的圍手術期方案不因此改變，對順鉑適合的患者，方案選擇仍應以各自試驗的陽性證據為準。ENERGIZE留下的可用資訊是迴圈腫瘤DNA的預後價值在兩個治療組中一致，後續按迴圈腫瘤DNA分層做治療升階或降階設計，比不加選擇地疊加免疫藥物更有依據。最終結論仍待總生存資料成熟與全文發表後確認。
來源: OncLive
英文原題：Perioperative Nivolumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy Misses Co-Primary End Points in Muscle-Invasive Bladder Cancer
原文連結：原文
參考文獻
- Necchi A, Gupta S, van der Heijden MS, et al. Results from a phase 3 trial of neoadjuvant chemotherapy alone vs in combination with nivolumab followed by postsurgical adjuvant nivolumab in patients with muscle-invasive bladder cancer. Presented at: 2026 ESMO Congress; October 23-27, 2026; Madrid, Spain. Abstract 4736O.
- OncLive. Perioperative Nivolumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy Misses Co-Primary End Points in Muscle-Invasive Bladder Cancer. https://www.onclive.com/view/perioperative-nivolumab-plus-neoadjuvant-chemotherapy-misses-co-primary-end-points-in-mibc
- Urology Times. CA017-078 analysis finds no EFS difference with nivolumab in MIBC. https://www.urologytimes.com/view/ca017-078-analysis-finds-no-efs-difference-with-nivolumab-in-mibc
- HMP Global Learning Network. ENERGIZE Trial Demonstrates No EFS Benefit With Perioperative Nivolumab Plus Chemotherapy in Muscle-Invasive Bladder Cancer. 2026-11-05. https://www.hmpgloballearningnetwork.com/site/onc/videos/energize-trial-demonstrates-no-efs-benefit-perioperative-nivolumab-plus