CREST：Sasanlimab聯合卡介苗改善高危非肌層浸潤性膀胱癌無事件生存，總生存未見獲益

高危非肌層浸潤性膀胱癌包括高階別Ta、T1和原位癌，這類患者在經尿道切除術後復發和進展風險較高。卡介苗膀胱灌注是卡介苗初治高危患者的重要治療手段，常用方案包括誘導治療和後續維持治療。即便接受規範的卡介苗治療，仍有一部分患者會出現復發或進展，臨床上需要效果更強的聯合方案。CREST要回答的問題是，在卡介苗誘導加維持的基礎上加用sasanlimab，能否進一步改善無事件生存。研究同時設定了去掉卡介苗維持治療的分組，用來檢驗在加用sasanlimab之後，維持治療是否仍然必要。兩個問題分別關係到聯合治療的增效價值和卡介苗維持治療的不可替代性。

這是一項III期隨機開放標籤三臂試驗，在14個國家的140箇中心開展，共納入1055例卡介苗初治高危非肌層浸潤性膀胱癌患者，入組病變包括高階別Ta、T1和原位癌，患者均已接受經尿道切除。A組352例，接受sasanlimab聯合卡介苗誘導加維持治療。B組352例，接受sasanlimab聯合卡介苗僅誘導治療。C組351例，接受卡介苗誘導加維持治療。Sasanlimab為皮下給藥，劑量300 mg，每4週一次，最多25個週期。主要終點為無事件生存，主要比較為A組對C組，採用研究者評估。中位隨訪時間按無事件生存計算為36.3個月。

主要終點結果顯示，A組無事件生存優於C組，HR 0.68（95%CI 0.49至0.94），單側P=0.0095，這裡報告的P值為單側檢驗結果。兩組36個月無事件生存率分別為82.1%和74.8%。這一結果支援在卡介苗誘導加維持的基礎上加用sasanlimab可以降低事件發生風險。與此同時，另外幾項結果必須如實呈現。盲態獨立中心評估的敏感性分析未達顯著，HR 0.75（95%CI 0.52至1.06），置信區間跨過1。總生存中期分析未見獲益，A組對C組HR 1.13（95%CI 0.68至1.87）。B組對C組的無事件生存HR 1.16（95%CI 0.87至1.55），結果不顯著，說明去掉卡介苗維持治療的做法不成立。

安全性方面，聯合治療組的毒性明顯增加。3級及以上治療相關不良事件在A組為29.1%，在B組為21.8%，在C組為6.3%。A組最常見的3級及以上治療相關不良事件為脂肪酶升高，發生率為6.0%。治療相關死亡方面，A組和C組均無治療相關死亡，B組有2例。開放標籤設計下，研究者評估的主要終點可能受到分組知曉的影響，這也是盲態獨立中心評估敏感性分析未達顯著這一結果需要重視的原因。把療效和安全性放在一起看，A組方案用明顯更高的重度毒性，換來了研究者評估下無事件生存的改善，總生存層面暫時沒有看到相應獲益，臨床決策時需要向患者講清這一權衡。

這項試驗的臨床意義在於，在III期隨機研究中顯示sasanlimab與卡介苗聯合可以改善卡介苗初治高危非肌層浸潤性膀胱癌的無事件生存，為這一人群提供了新的聯合治療選項。研究同時確認，卡介苗維持治療在聯合方案中仍然不可省略，B組去掉維持治療後沒有獲得無事件生存優勢。侷限需要逐條看清。第一，本試驗為開放標籤設計，主要終點採用研究者評估，盲態獨立中心評估的敏感性分析未達顯著，證據強度因此打折。第二，總生存中期分析無獲益，長期生存結果仍需等待。第三，聯合方案的3級及以上治療相關不良事件明顯高於單用卡介苗，獲益與毒性的權衡是臨床落地的核心問題。綜合來看，這一方案適合在充分告知毒性負擔的前提下，由醫患共同決策是否採用。

來源： 《自然·醫學》（Nature Medicine）

英文原題：Sasanlimab plus BCG in BCG-Naive High-Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer

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參考文獻

1. CREST Trial. Sasanlimab plus BCG in BCG-Naive High-Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. Nat Med. 2025;31(8):2806-2814. doi:10.1038/s41591-025-03738-z. PMID: 40450141