AMPLITUDE：尼拉帕利聯合阿位元龍改善HRR改變轉移性去勢敏感性攝護腺癌影像學無進展生存

轉移性去勢敏感性攝護腺癌的初始治療已經進入強化聯合的階段，臨床關注點也在隨之變化。一部分患者在確診時已經檢出同源重組修復基因改變，這類腫瘤的生物學行為和治療反應可能與普通人群不同。PARP抑制劑在去勢抵抗階段已有應用基礎，將其提前到去勢敏感階段，並與新型內分泌治療聯合，能否進一步延緩影像學進展，成為需要隨機對照試驗回答的問題。AMPLITUDE試驗正是圍繞這一問題設計，入組物件限定為伴有HRR基因改變的患者，目的在於檢驗尼拉帕利加入阿位元龍方案後，是否能在這一篩選人群中帶來額外的疾病控制獲益，同時明確需要付出的安全性代價。

AMPLITUDE是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的III期試驗，共入組696例轉移性去勢敏感性攝護腺癌伴HRR基因改變的患者，按1比1分配到兩組，每組348例。患者中位年齡68歲，56%的患者有BRCA1/2改變，78%的患者為高瘤負荷。試驗組接受尼拉帕利加阿位元龍加潑尼松，對照組接受安慰劑加阿位元龍加潑尼松。主要終點為影像學無進展生存，並採用分層檢驗策略，先在BRCA亞組中檢驗，再在總體人群中檢驗。這樣的設計決定了結果解讀的順序，也決定了結論的適用範圍從一開始就限定在HRR改變人群之內。

主要終點結果為陽性。在BRCA亞組中，試驗組中位影像學無進展生存未達到，對照組為26個月，HR 0.52（95%CI 0.37 至 0.72），P<0.0001。在總體人群中，HR 0.63（95%CI 0.49 至 0.80），P=0.0001，同樣達到統計學顯著。兩個層級的檢驗結果方向一致，提示在阿位元龍方案基礎上加入尼拉帕利，可以延緩這一人群的影像學進展。需要同時說明的是，總生存資料目前尚未成熟。總體人群總生存 HR 0.79（95%CI 0.59 至 1.04），BRCA亞組 HR 0.75（95%CI 0.51 至 1.11），兩個置信區間均跨過1，現階段只能表述為傾向，不能表述為已經證實的總生存獲益，後續隨訪結果仍需等待。

安全性方面，聯合方案的毒性負擔明顯更高。3級及以上不良事件發生率在試驗組為75%，對照組為59%。最常見的不良事件包括貧血，發生率29%，其中25%的患者需要輸血；高血壓發生率27%。治療期間不良事件導致的死亡在試驗組為14例，對照組為7例，這一數字需要在臨床決策時如實告知患者。從亞組角度看，BRCA亞組的影像學無進展生存獲益幅度在數值上大於總體人群，這與分層檢驗的順序相符。總體人群結果同樣顯著，說明獲益不限於BRCA亞組，只是目前所有結論都建立在HRR篩選人群這一前提之上，試驗沒有提供HRR陰性患者的資料。

對臨床實踐而言，AMPLITUDE給出的資訊比較清晰：在HRR改變的轉移性去勢敏感性攝護腺癌患者中，尼拉帕利聯合阿位元龍加潑尼松能夠延緩影像學進展，為這類患者多了一個強化治療的選擇方向。臨床應用前需要完成HRR檢測，並結合患者的瘤負荷、合併症和血液學儲備情況綜合判斷。試驗的侷限同樣明確。第一，入組經過HRR篩選，結果不能外推至HRR陰性者。第二，總生存資料尚未成熟，長期獲益仍待隨訪確認。第三，血液學毒性代價明確，貧血比例高且相當一部分患者需要輸血，高血壓和嚴重不良事件的比例也高於對照組。是否採用這一方案，需要在延緩進展的獲益與毒性負擔之間做個體化權衡。

來源： 《自然·醫學》（Nature Medicine）

英文原題：Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for HRR-altered metastatic castration-sensitive prostate cancer: the phase 3 AMPLITUDE trial

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參考文獻

1. AMPLITUDE Investigators. Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for HRR-altered metastatic castration-sensitive prostate cancer: the phase 3 AMPLITUDE trial. Nat Med. 2025;31(12):4109-4118. doi:10.1038/s41591-025-03961-8. PMID: 41057655