KEYNOTE-905/EV-303：圍手術期維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗改善順鉑不適合肌層浸潤性膀胱癌無事件生存

肌層浸潤性膀胱癌的治療以手術為重要環節，圍手術期全身治療會影響術後復發風險和長期生存。順鉑是圍手術期常用方案的重要基礎藥物，臨床上有一部分患者因順鉑不耐受無法接受含順鉑治療，還有一部分患者拒絕順鉑治療。這類患者可選擇的圍手術期藥物方案有限，單純手術之後仍要面對復發風險。維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗的聯合使用，為這一人群提供了新的研究方向。KEYNOTE-905/EV-303要回答的問題是，把維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗放到手術前後使用，能否為順鉑不適合或拒絕順鉑的肌層浸潤性膀胱癌患者帶來無事件生存獲益，並且改善總生存和病理緩解。這一問題關係到順鉑不適合人群能否獲得有效的圍手術期藥物治療。

這是一項III期開放標籤隨機試驗，共納入344例患者，試驗組170例，對照組174例，入組人群以順鉑不耐受為主，也包括拒絕順鉑者。試驗組接受圍手術期維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗再加手術。維恩妥尤單抗劑量為1.25 mg/kg，在每個週期第1天和第8天給藥，共9個週期。帕博利珠單抗劑量為200 mg，每3週一次，共17個週期。對照組僅接受單純手術治療。實際完成手術的比例兩組接近，試驗組為87.6%，對照組為89.7%，說明加入圍手術期藥物治療並未明顯降低患者接受手術的比例。主要終點為無事件生存，次要終點包括總生存和病理完全緩解，中位隨訪時間為25.6個月。

主要結果顯示，試驗組無事件生存明顯優於對照組。兩組2年無事件生存率分別為74.7%和39.4%，HR 0.40（95%CI 0.28至0.57），P<0.001。次要終點總生存同樣顯示獲益，兩組2年總生存率分別為79.7%和63.1%，HR 0.50（95%CI 0.33至0.74），P<0.001。病理完全緩解率的差距更為突出，試驗組為57.1%，對照組為8.6%，兩組差值為48.3個百分點（95%CI 39.5至56.5）。三項結果方向一致，提示圍手術期聯合治療在減少事件發生、延長生存和提高病理緩解方面均有作用。需要同時看到，無事件生存和總生存的主要觀察視窗仍在2年左右，更長時間的結果有待後續隨訪更新後才能判斷。

安全性方面，試驗組的不良事件負擔明顯更高。試驗組不良事件發生率為100%，3級及以上不良事件為71.3%，其中藥物相關3級及以上不良事件為45.5%。對照組不良事件發生率為64.8%，3級及以上不良事件為45.9%。解讀對照組數字時需要註明，對照組的不良事件包含手術相關事件，兩組毒性的構成並不相同，不能把對照組數字簡單理解為無藥物治療時的零負擔。臨床應用時需要在療效、手術時機、患者耐受性和不良事件管理之間做平衡。本試驗的人群與順鉑適合人群不同，站內已報道的KEYNOTE-866針對順鉑適合人群，採用化療疊加方案且結果為陰性，與本試驗屬於不同試驗和不同人群，不能混為一談。

這項試驗的臨床意義在於，為順鉑不適合的肌層浸潤性膀胱癌患者提供了一種圍手術期聯合治療選擇，並且同時在無事件生存、總生存和病理完全緩解三個層面顯示獲益。對於長期缺少有效圍手術期藥物方案的人群，這一結果具有明確的參考價值。證據邊界同樣需要看清。第一，本試驗為開放標籤設計，治療分組對患者和研究者不設盲。第二，中位隨訪為25.6個月，隨訪約2年，遠期復發和遠期生存仍需更長時間觀察。第三，對照組為單純手術，這一對照反映了入組人群當時的治療背景，後續與其他圍手術期方案如何選擇仍缺少直接比較。綜合來看，聯合方案的療效結果明確，毒性負擔也真實存在，落地時應嚴格按順鉑不適合或拒絕順鉑的人群界定適用範圍，並且做好全程不良事件管理。

來源： 《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine）

英文原題：Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer

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參考文獻

1. KEYNOTE-905/EV-303 Trial. Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med. 2026;394(13):1257-1269. doi:10.1056/NEJMoa2511674. PMID: 41707170