中和遊離 MMAE 的抗體 GB-4362 聯用維恩妥尤單抗加帕博利珠單抗：一期試驗設計亮相 ESMO 2026
ESMO 2026 報告了一項一期試驗的設計：GB-4362 選擇性中和迴圈中的遊離 MMAE，目標是減輕維恩妥尤單抗的周圍神經病變而不削弱抗腫瘤活性。EV-302 中周圍神經病變發生率達 67%，15% 的患者因此停藥；該試驗以安全性為主要終點、遊離 MMAE 暴露降低約 50% 為藥理學目標，目前正在美國招募，尚無人體資料。
- 維恩妥尤單抗加帕博利珠單抗是晚期尿路上皮癌的一線標準方案；EV-302 中周圍神經病變發生率 67%，導致 22% 的患者暫停給藥、13% 減量、15% 停藥，是限制這一有效方案持續使用的主要毒性
- GB-4362 是中和游離 MMAE 的抗體，選擇性結合迴圈中的游離 MMAE，不結合完整的維恩妥尤單抗；臨床前研究中，游離 MMAE 暴露最高降低約 80% 時，維恩妥尤單抗的抗腫瘤活性保持不變
- 一期試驗 NCT07484022 採用 6+3 劑量遞增設計，GB-4362 在遞增階段只於第 2、3 週期與維恩妥尤單抗同日給藥，藥理學目標是把游離 MMAE 暴露降低約 50%，主要終點為安全性
- 本次報告只有試驗設計，沒有任何人體療效或安全性資料，試驗正在美國多中心招募；GB-4362 已獲美國食品藥品監督管理局快速通道資格，用於預防或減輕維恩妥尤單抗所致毒性
專業閱讀 · 文獻速遞
維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗已經是區域性晚期或轉移性尿路上皮癌的一線標準治療，療效這一側的問題暫時不大，麻煩出在毒性。維恩妥尤單抗的載荷 MMAE 會從抗體上脫落進入迴圈，游離 MMAE 被認為是其非靶毒性的來源之一，其中最影響治療持續性的是周圍神經病變。在 EV-302 試驗中，周圍神經病變發生率為 67%，導致 22% 的患者暫停給藥、13% 減量、15% 直接停藥；神經病變在停藥後還可能遷延，等於把一部分患者從已經有效的方案上提前推了下來。
GB-4362 的思路是給這個方案配一個在迴圈裡待命的抗體。它選擇性結合並中和游離 MMAE，完整的維恩妥尤單抗不在它的結合範圍之內，目標是在不動 ADC 本身的前提下減少游離毒素暴露，減輕周圍神經病變，把治療窗拉寬。臨床前資料支援這個分工：體外實驗中，GB-4362 阻斷了 MMAE 的細胞毒性，沒有抑制 ADC 的殺傷活性；小鼠模型中，游離 MMAE 暴露最高降低約 80% 時，維恩妥尤單抗的抗腫瘤療效保持不變；靈長類實驗中，隨 GB-4362 劑量升高，游離 MMAE 暴露依次降至單用維恩妥尤單抗時的約 74%、52% 和 32%，4 級中性粒細胞減少的發生率相應從 100% 降到 100%、50% 和 33%。該藥已獲美國食品藥品監督管理局快速通道資格，適應方向是預防或減輕維恩妥尤單抗在尿路上皮癌患者中的毒性。
本次在 ESMO 2026 報告的是一期試驗的設計（NCT07484022），由紀念斯隆凱特琳癌症中心的 Samuel Funt 彙報。試驗入組計劃接受標準劑量維恩妥尤單抗加帕博利珠單抗的區域性晚期或轉移性尿路上皮癌患者，分劑量遞增和劑量擴充套件兩段。遞增段設 3 個劑量水平（第 3 級可選），採用 6+3 設計，GB-4362 只在第 2、3 週期給藥，給藥日與維恩妥尤單抗相同；藥理學目標是把游離 MMAE 暴露降低約 50%，以患者自身給藥前後的測量值評估。遞增完成後，按初步確定的推薦二期劑量進入擴充套件佇列。主要終點是安全性，即 GB-4362 相關不良事件與嚴重不良事件的發生率和嚴重程度；次要終點包括藥代動力學、抗藥抗體和游離 MMAE 暴露的降幅。入組要求基線周圍神經病變不超過 1 級，以便看清新發毒性的變化。試驗目前正在美國多中心招募。
讀這條訊息要先把性質說清：它現在只是一個設計合理的在研概念，沒有一例患者的療效或安全性資料，連一期的安全讀出都還沒有。它值得記一筆的原因在於，它針對的是臨床上真實存在的損耗，EV 方案因為神經病變減量、停藥的比例並不低，如果游離毒素可以被單獨清掉而療效不受影響，患者留在有效方案上的時間有望延長，這套做法將來也可能用到其他以 MMAE 為載荷的 ADC 上。判斷它成不成立，要等一期兩個結果：游離 MMAE 暴露能不能降到目標幅度，以及神經病變的發生率和程度有沒有隨之改變。在那之前，它不改變任何現行治療決策。
來源: UroToday
英文原題：ESMO 2026: A Phase 1 Study of GB-4362, a Free MMAE-Neutralizing Antibody, With Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Advanced Urothelial Cancer
原文連結：原文
參考文獻
- Sayyid RK. ESMO 2026: A Phase 1 Study of GB-4362, a Free MMAE-Neutralizing Antibody, With Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Advanced Urothelial Cancer. UroToday. October 29, 2026. https://www.urotoday.com/conference-highlights/esmo-2026/esmo-2026-bladder-cancer/172945-esmo-2026-a-phase-1-study-of-gb-4362-a-free-mmae-neutralizing-antibody-with-enfortumab-vedotin-and-pembrolizumab-in-advanced-urothelial-cancer.html
- Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med. 2024;390(10):875-888.
- ClinicalTrials.gov. A Phase 1 Study of GB-4362 With Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Advanced Urothelial Cancer. NCT07484022.