IMvigor011：ctDNA指导的辅助阿替利珠单抗改善肌层浸润性膀胱癌无病生存与总生存

根治性膀胱切除术后，肌层浸润性膀胱癌患者仍有复发风险，辅助治疗的关键难点在于找出真正需要治疗的人群。对所有术后患者一律给药，会让一部分低风险患者承担不必要的毒性。对高风险患者漏治，又可能错过控制微小残留病灶的机会。循环肿瘤DNA，也就是ctDNA，为术后风险分层提供了新的工具。术后影像学未见疾病证据时，ctDNA阳性提示体内可能存在常规检查难以发现的残留病灶，ctDNA持续阴性则提示复发风险相对较低。IMvigor011要回答的问题是，按照术后系列ctDNA监测结果来决定辅助治疗，仅对ctDNA阳性者给予阿替利珠单抗，能否改善无病生存和总生存，同时让持续阴性者避免不必要的治疗。

这是一项III期双盲随机试验，研究对象为根治性膀胱切除术后无影像学疾病证据的肌层浸润性膀胱癌患者。患者在术后1年内接受系列ctDNA监测，仅ctDNA阳性者进入随机分组。监测入组共761例，其中ctDNA阳性并接受随机的患者为250例。随机分组按2:1分配，阿替利珠单抗组167例，安慰剂组83例。阿替利珠单抗每4周给药一次，最长治疗1年，安慰剂组接受相应安慰剂。持续ctDNA阴性的357例患者不接受治疗，仅接受观察。主要终点为无病生存，次要终点包括总生存。这样的设计把随机对照集中在ctDNA阳性人群，阴性人群则形成一个前瞻观察队列，两部分证据的性质需要在解读时加以区分。

在ctDNA阳性随机人群中，阿替利珠单抗组的中位无病生存为9.9个月，安慰剂组为4.8个月，HR 0.64（95%CI 0.47至0.87），P=0.005。次要终点总生存同样显示获益，阿替利珠单抗组中位总生存为32.8个月，安慰剂组为21.1个月，HR 0.59（95%CI 0.39至0.90），P=0.01。无病生存和总生存两个终点方向一致，提示对ctDNA阳性者给予辅助免疫治疗具有临床价值。持续ctDNA阴性观察组的结果显示，1年无病生存为95%，2年无病生存为88%。这组数字说明持续阴性者的预后较好，为暂不治疗仅观察的策略提供了支持。必须注明，阴性组数据来自观察性队列，并非随机对照证据，其证据强度低于阳性人群的随机结果。

安全性方面，阿替利珠单抗组的重度不良事件发生率高于安慰剂组。两组3级或4级不良事件分别为28%和22%，其中药物相关3级或4级不良事件分别为7%和4%。致死性不良事件在阿替利珠单抗组为3%，在安慰剂组为2%。整体来看，辅助阿替利珠单抗的严重毒性增幅有限，临床使用时仍需按常规做好免疫相关不良事件的监测和处理。结合疗效数据，ctDNA阳性人群从治疗中获得的无病生存和总生存改善幅度，大于安全性方面的额外负担。阴性人群避免治疗的价值，同样要放在其良好的观察预后背景下理解，两部分结果共同构成了ctDNA指导策略的完整图景。

这项试验可以作为首个证明ctDNA指导辅助免疫同时改善无病生存与总生存的III期试验证据，其临床意义在于推动术后辅助治疗从按人群统一给药，转向按残留病灶风险分层给药。ctDNA阳性者接受治疗并获得生存获益，持续阴性者仅观察也有较好的无病生存，两端结果互相印证。局限同样明确。第一，阳性随机样本仅250例，样本量相对有限，亚组层面的结论需要谨慎。第二，阴性组结论来自观察性队列，没有随机对照可以排除选择偏倚和混杂因素。第三，这一策略的实施依赖术后1年内系列ctDNA监测这一既定路径，脱离该监测路径时结论能否适用尚不明确。后续应用应在完整复现监测路径的前提下推进。

来源： 《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）

英文原题：ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer

原文链接：原文

参考文献

1. IMvigor011 Trial. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med. 2025;393(24):2395-2408. doi:10.1056/NEJMoa2511885. PMID: 41124204