CREST：Sasanlimab联合卡介苗改善高危非肌层浸润性膀胱癌无事件生存，总生存未见获益

高危非肌层浸润性膀胱癌包括高级别Ta、T1和原位癌，这类患者在经尿道切除术后复发和进展风险较高。卡介苗膀胱灌注是卡介苗初治高危患者的重要治疗手段，常用方案包括诱导治疗和后续维持治疗。即便接受规范的卡介苗治疗，仍有一部分患者会出现复发或进展，临床上需要效果更强的联合方案。CREST要回答的问题是，在卡介苗诱导加维持的基础上加用sasanlimab，能否进一步改善无事件生存。研究同时设置了去掉卡介苗维持治疗的分组，用来检验在加用sasanlimab之后，维持治疗是否仍然必要。两个问题分别关系到联合治疗的增效价值和卡介苗维持治疗的不可替代性。

这是一项III期随机开放标签三臂试验，在14个国家的140个中心开展，共纳入1055例卡介苗初治高危非肌层浸润性膀胱癌患者，入组病变包括高级别Ta、T1和原位癌，患者均已接受经尿道切除。A组352例，接受sasanlimab联合卡介苗诱导加维持治疗。B组352例，接受sasanlimab联合卡介苗仅诱导治疗。C组351例，接受卡介苗诱导加维持治疗。Sasanlimab为皮下给药，剂量300 mg，每4周一次，最多25个周期。主要终点为无事件生存，主要比较为A组对C组，采用研究者评估。中位随访时间按无事件生存计算为36.3个月。

主要终点结果显示，A组无事件生存优于C组，HR 0.68（95%CI 0.49至0.94），单侧P=0.0095，这里报告的P值为单侧检验结果。两组36个月无事件生存率分别为82.1%和74.8%。这一结果支持在卡介苗诱导加维持的基础上加用sasanlimab可以降低事件发生风险。与此同时，另外几项结果必须如实呈现。盲态独立中心评估的敏感性分析未达显著，HR 0.75（95%CI 0.52至1.06），置信区间跨过1。总生存中期分析未见获益，A组对C组HR 1.13（95%CI 0.68至1.87）。B组对C组的无事件生存HR 1.16（95%CI 0.87至1.55），结果不显著，说明去掉卡介苗维持治疗的做法不成立。

安全性方面，联合治疗组的毒性明显增加。3级及以上治疗相关不良事件在A组为29.1%，在B组为21.8%，在C组为6.3%。A组最常见的3级及以上治疗相关不良事件为脂肪酶升高，发生率为6.0%。治疗相关死亡方面，A组和C组均无治疗相关死亡，B组有2例。开放标签设计下，研究者评估的主要终点可能受到分组知晓的影响，这也是盲态独立中心评估敏感性分析未达显著这一结果需要重视的原因。把疗效和安全性放在一起看，A组方案用明显更高的重度毒性，换来了研究者评估下无事件生存的改善，总生存层面暂时没有看到相应获益，临床决策时需要向患者讲清这一权衡。

这项试验的临床意义在于，在III期随机研究中显示sasanlimab与卡介苗联合可以改善卡介苗初治高危非肌层浸润性膀胱癌的无事件生存，为这一人群提供了新的联合治疗选项。研究同时确认，卡介苗维持治疗在联合方案中仍然不可省略，B组去掉维持治疗后没有获得无事件生存优势。局限需要逐条看清。第一，本试验为开放标签设计，主要终点采用研究者评估，盲态独立中心评估的敏感性分析未达显著，证据强度因此打折。第二，总生存中期分析无获益，长期生存结果仍需等待。第三，联合方案的3级及以上治疗相关不良事件明显高于单用卡介苗，获益与毒性的权衡是临床落地的核心问题。综合来看，这一方案适合在充分告知毒性负担的前提下，由医患共同决策是否采用。

来源： 《自然·医学》（Nature Medicine）

英文原题：Sasanlimab plus BCG in BCG-Naive High-Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer

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参考文献

1. CREST Trial. Sasanlimab plus BCG in BCG-Naive High-Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. Nat Med. 2025;31(8):2806-2814. doi:10.1038/s41591-025-03738-z. PMID: 40450141