AMPLITUDE：尼拉帕利联合阿比特龙改善HRR改变转移性去势敏感性前列腺癌影像学无进展生存

转移性去势敏感性前列腺癌的初始治疗已经进入强化联合的阶段，临床关注点也在随之变化。一部分患者在确诊时已经检出同源重组修复基因改变，这类肿瘤的生物学行为和治疗反应可能与普通人群不同。PARP抑制剂在去势抵抗阶段已有应用基础，将其提前到去势敏感阶段，并与新型内分泌治疗联合，能否进一步延缓影像学进展，成为需要随机对照试验回答的问题。AMPLITUDE试验正是围绕这一问题设计，入组对象限定为伴有HRR基因改变的患者，目的在于检验尼拉帕利加入阿比特龙方案后，是否能在这一筛选人群中带来额外的疾病控制获益，同时明确需要付出的安全性代价。

AMPLITUDE是一项双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，共入组696例转移性去势敏感性前列腺癌伴HRR基因改变的患者，按1比1分配到两组，每组348例。患者中位年龄68岁，56%的患者有BRCA1/2改变，78%的患者为高瘤负荷。试验组接受尼拉帕利加阿比特龙加泼尼松，对照组接受安慰剂加阿比特龙加泼尼松。主要终点为影像学无进展生存，并采用分层检验策略，先在BRCA亚组中检验，再在总体人群中检验。这样的设计决定了结果解读的顺序，也决定了结论的适用范围从一开始就限定在HRR改变人群之内。

主要终点结果为阳性。在BRCA亚组中，试验组中位影像学无进展生存未达到，对照组为26个月，HR 0.52（95%CI 0.37 至 0.72），P<0.0001。在总体人群中，HR 0.63（95%CI 0.49 至 0.80），P=0.0001，同样达到统计学显著。两个层级的检验结果方向一致，提示在阿比特龙方案基础上加入尼拉帕利，可以延缓这一人群的影像学进展。需要同时说明的是，总生存数据目前尚未成熟。总体人群总生存 HR 0.79（95%CI 0.59 至 1.04），BRCA亚组 HR 0.75（95%CI 0.51 至 1.11），两个置信区间均跨过1，现阶段只能表述为倾向，不能表述为已经证实的总生存获益，后续随访结果仍需等待。

安全性方面，联合方案的毒性负担明显更高。3级及以上不良事件发生率在试验组为75%，对照组为59%。最常见的不良事件包括贫血，发生率29%，其中25%的患者需要输血；高血压发生率27%。治疗期间不良事件导致的死亡在试验组为14例，对照组为7例，这一数字需要在临床决策时如实告知患者。从亚组角度看，BRCA亚组的影像学无进展生存获益幅度在数值上大于总体人群，这与分层检验的顺序相符。总体人群结果同样显著，说明获益不限于BRCA亚组，只是目前所有结论都建立在HRR筛选人群这一前提之上，试验没有提供HRR阴性患者的数据。

对临床实践而言，AMPLITUDE给出的信息比较清晰：在HRR改变的转移性去势敏感性前列腺癌患者中，尼拉帕利联合阿比特龙加泼尼松能够延缓影像学进展，为这类患者多了一个强化治疗的选择方向。临床应用前需要完成HRR检测，并结合患者的瘤负荷、合并症和血液学储备情况综合判断。试验的局限同样明确。第一，入组经过HRR筛选，结果不能外推至HRR阴性者。第二，总生存数据尚未成熟，长期获益仍待随访确认。第三，血液学毒性代价明确，贫血比例高且相当一部分患者需要输血，高血压和严重不良事件的比例也高于对照组。是否采用这一方案，需要在延缓进展的获益与毒性负担之间做个体化权衡。

来源： 《自然·医学》（Nature Medicine）

英文原题：Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for HRR-altered metastatic castration-sensitive prostate cancer: the phase 3 AMPLITUDE trial

原文链接：原文

参考文献

1. AMPLITUDE Investigators. Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for HRR-altered metastatic castration-sensitive prostate cancer: the phase 3 AMPLITUDE trial. Nat Med. 2025;31(12):4109-4118. doi:10.1038/s41591-025-03961-8. PMID: 41057655