KEYNOTE-905/EV-303：围手术期维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗改善顺铂不适合肌层浸润性膀胱癌无事件生存

肌层浸润性膀胱癌的治疗以手术为重要环节，围手术期全身治疗会影响术后复发风险和长期生存。顺铂是围手术期常用方案的重要基础药物，临床上有一部分患者因顺铂不耐受无法接受含顺铂治疗，还有一部分患者拒绝顺铂治疗。这类患者可选择的围手术期药物方案有限，单纯手术之后仍要面对复发风险。维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗的联合使用，为这一人群提供了新的研究方向。KEYNOTE-905/EV-303要回答的问题是，把维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗放到手术前后使用，能否为顺铂不适合或拒绝顺铂的肌层浸润性膀胱癌患者带来无事件生存获益，并且改善总生存和病理缓解。这一问题关系到顺铂不适合人群能否获得有效的围手术期药物治疗。

这是一项III期开放标签随机试验，共纳入344例患者，试验组170例，对照组174例，入组人群以顺铂不耐受为主，也包括拒绝顺铂者。试验组接受围手术期维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗再加手术。维恩妥尤单抗剂量为1.25 mg/kg，在每个周期第1天和第8天给药，共9个周期。帕博利珠单抗剂量为200 mg，每3周一次，共17个周期。对照组仅接受单纯手术治疗。实际完成手术的比例两组接近，试验组为87.6%，对照组为89.7%，说明加入围手术期药物治疗并未明显降低患者接受手术的比例。主要终点为无事件生存，次要终点包括总生存和病理完全缓解，中位随访时间为25.6个月。

主要结果显示，试验组无事件生存明显优于对照组。两组2年无事件生存率分别为74.7%和39.4%，HR 0.40（95%CI 0.28至0.57），P<0.001。次要终点总生存同样显示获益，两组2年总生存率分别为79.7%和63.1%，HR 0.50（95%CI 0.33至0.74），P<0.001。病理完全缓解率的差距更为突出，试验组为57.1%，对照组为8.6%，两组差值为48.3个百分点（95%CI 39.5至56.5）。三项结果方向一致，提示围手术期联合治疗在减少事件发生、延长生存和提高病理缓解方面均有作用。需要同时看到，无事件生存和总生存的主要观察窗口仍在2年左右，更长时间的结果有待后续随访更新后才能判断。

安全性方面，试验组的不良事件负担明显更高。试验组不良事件发生率为100%，3级及以上不良事件为71.3%，其中药物相关3级及以上不良事件为45.5%。对照组不良事件发生率为64.8%，3级及以上不良事件为45.9%。解读对照组数字时需要注明，对照组的不良事件包含手术相关事件，两组毒性的构成并不相同，不能把对照组数字简单理解为无药物治疗时的零负担。临床应用时需要在疗效、手术时机、患者耐受性和不良事件管理之间做平衡。本试验的人群与顺铂适合人群不同，站内已报道的KEYNOTE-866针对顺铂适合人群，采用化疗叠加方案且结果为阴性，与本试验属于不同试验和不同人群，不能混为一谈。

这项试验的临床意义在于，为顺铂不适合的肌层浸润性膀胱癌患者提供了一种围手术期联合治疗选择，并且同时在无事件生存、总生存和病理完全缓解三个层面显示获益。对于长期缺少有效围手术期药物方案的人群，这一结果具有明确的参考价值。证据边界同样需要看清。第一，本试验为开放标签设计，治疗分组对患者和研究者不设盲。第二，中位随访为25.6个月，随访约2年，远期复发和远期生存仍需更长时间观察。第三，对照组为单纯手术，这一对照反映了入组人群当时的治疗背景，后续与其他围手术期方案如何选择仍缺少直接比较。综合来看，联合方案的疗效结果明确，毒性负担也真实存在，落地时应严格按顺铂不适合或拒绝顺铂的人群界定适用范围，并且做好全程不良事件管理。

来源： 《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）

英文原题：Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer

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参考文献

1. KEYNOTE-905/EV-303 Trial. Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med. 2026;394(13):1257-1269. doi:10.1056/NEJMoa2511674. PMID: 41707170