围手术期纳武利尤单抗联合新辅助化疗未达共同主要终点：肌层浸润性膀胱癌III期ENERGIZE试验最终结果
III期CA017-078（ENERGIZE）试验纳入653例可切除肌层浸润性膀胱癌患者，中位随访54.5个月，吉西他滨加顺铂联合纳武利尤单抗并续以术后辅助纳武利尤单抗未显著改善无事件生存（HR 0.94），病理完全缓解39.1%对29.6%亦未达预设门槛，两个共同主要终点均未达到。
- CA017-078（ENERGIZE）为III期随机试验，共随机653例初治cT2至T4aN0M0、以尿路上皮成分为主的肌层浸润性膀胱癌患者，纳武利尤单抗联合吉西他滨加顺铂组325例，单纯化疗组328例
- 共同主要终点无事件生存未达标：中位随访54.5个月，中位无事件生存联合组未达到、化疗组67.6个月，HR 0.94（95%CI 0.72至1.24），p=0.6697，未达预设门槛p<0.0426
- 另一共同主要终点病理完全缓解率数值上更高，39.1%对29.6%，绝对差9.5%，但经多重性校正后未达预设门槛（p<0.000873）；总生存数据未成熟，描述性HR 0.88（95%CI 0.64至1.21）
- 安全性代价明确：3级及以上全因不良事件73.0%对56.3%，严重不良事件45.9%对18.5%，联合组发生1例治疗相关死亡（肺炎）；本组数据为ESMO 2026会议报道，尚未经同行评议
专业阅读 · 文献速递
肌层浸润性膀胱癌的标准路径是顺铂为基础的新辅助化疗后行根治性膀胱切除。近两年围手术期免疫治疗连续取得阳性结果，度伐利尤单抗联合化疗的NIAGARA试验阳性并获批，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的围手术期方案也已获批。在化疗骨架上叠加PD-1抑制剂是否同样成立，需要随机对照证据回答。III期CA017-078（ENERGIZE）试验检验的正是纳武利尤单抗联合吉西他滨加顺铂，其最终结果于2026年10月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告（摘要4736O），11月5日研究者就最终分析作了进一步解读。以下数据均为会议报道，尚未经同行评议。
试验于2019年9月至2022年11月在27个以上国家随机653例患者，入组条件为初治、临床分期cT2至T4aN0M0、以尿路上皮成分为主的肌层浸润性膀胱癌，肾小球滤过率不低于50 mL/min，ECOG体能状态0或1分。联合组325例接受吉西他滨加顺铂每3周一次共4周期，同步纳武利尤单抗360 mg每3周一次共4次，根治性膀胱切除后继续纳武利尤单抗480 mg每4周一次、最多9周期；对照组328例只接受4周期吉西他滨加顺铂，术后观察。共同主要终点为病理完全缓解率与无事件生存，均由盲法独立中央评审判定；总生存与安全性为次要终点，循环肿瘤DNA分析为探索性终点。试验原设的第三组（纳武利尤单抗联合linrodostat加化疗）已于2021年12月按独立数据监查委员会建议终止，未纳入正式检验。两组中位年龄66岁与67岁，cT2期约占77%，PD-L1表达不低于1%者约占47%；根治性膀胱切除完成率85.8%对86.9%，联合组接受治疗的患者中75.2%启动了术后辅助纳武利尤单抗，55.0%完成全部辅助疗程。
中位随访54.5个月（范围39.4至77.0个月）时，两组无事件生存事件各发生104例。联合组中位无事件生存未达到，对照组为67.6个月，HR 0.94（95%CI 0.72至1.24），p=0.6697，未达到预设的p<0.0426门槛。两组无事件生存率在12个月时为82.6%对78.6%，24个月时72.3%对71.6%，36个月时68.1%对68.5%，曲线随访后期基本重合。病理完全缓解率联合组数值更高，39.1%对29.6%，绝对差9.5%（95%CI 2.3至16.7%），但多重性校正后的置信区间跨过无效值（99.906%CI -2.6%至21.6%），未达到p<0.000873的预设门槛。降期至ypT1N0及以下的合计缓解率为51.7%对41.8%。
总生存数据尚未成熟，本次分析时共152例死亡，第二次总生存中期分析计划在174例死亡时进行。两组中位总生存均未达到，描述性HR 0.88（95%CI 0.64至1.21），死亡比例21.8%对24.7%，36个月总生存率79.8%对80.5%；因共同主要终点未达标，总生存未作正式假设检验。对照组接受后续治疗的比例更高（23.8%对15.7%），其中后续使用免疫检查点抑制剂者占14.9%对3.4%，解读生存数据时需要计入这一交叉。探索性循环肿瘤DNA分析覆盖53.0%的随机患者（两个时间点均有结果）：基线阳性者中，联合组清除率81.3%，对照组71.7%（p=0.130）；合并两组看，基线检出循环肿瘤DNA与较短的无事件生存和总生存相关，治疗中清除与较长的无事件生存和总生存相关，但各治疗组之间没有明确差异。研究者明确说明生物标志物分析未设正式假设检验，这些结果只能作预后解读。
安全性方面，安全人群为联合组318例、对照组325例。3级及以上全因不良事件发生率73.0%对56.3%，严重不良事件45.9%对18.5%；3级及以上治疗相关不良事件两组接近，50.0%对49.5%，但联合组因术后辅助治疗而观察期更长。联合组最常见的治疗相关不良事件为恶心（48.7%）、贫血（30.8%）、中性粒细胞减少（27.7%）与乏力（25.2%），并发生1例治疗相关死亡（肺炎，占0.3%）。
这项阴性结果的价值在于划清边界。在吉西他滨加顺铂骨架上叠加纳武利尤单抗并把免疫治疗延长到术后，没有带来可检出的无事件生存获益，病理完全缓解近10个百分点的数值优势也没有转化为生存终点。它与NIAGARA的阳性结果并存，说明围手术期免疫联合不能按类效应外推；药物、给药设计与人群差异中何者起主导作用，目前没有定论，不宜事后归因。已经获批的围手术期方案不因此改变，对顺铂适合的患者，方案选择仍应以各自试验的阳性证据为准。ENERGIZE留下的可用信息是循环肿瘤DNA的预后价值在两个治疗组中一致，后续按循环肿瘤DNA分层做治疗升阶或降阶设计，比不加选择地叠加免疫药物更有依据。最终结论仍待总生存数据成熟与全文发表后确认。
来源: OncLive
英文原题：Perioperative Nivolumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy Misses Co-Primary End Points in Muscle-Invasive Bladder Cancer
原文链接：原文
参考文献
- Necchi A, Gupta S, van der Heijden MS, et al. Results from a phase 3 trial of neoadjuvant chemotherapy alone vs in combination with nivolumab followed by postsurgical adjuvant nivolumab in patients with muscle-invasive bladder cancer. Presented at: 2026 ESMO Congress; October 23-27, 2026; Madrid, Spain. Abstract 4736O.
- OncLive. Perioperative Nivolumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy Misses Co-Primary End Points in Muscle-Invasive Bladder Cancer. https://www.onclive.com/view/perioperative-nivolumab-plus-neoadjuvant-chemotherapy-misses-co-primary-end-points-in-mibc
- Urology Times. CA017-078 analysis finds no EFS difference with nivolumab in MIBC. https://www.urologytimes.com/view/ca017-078-analysis-finds-no-efs-difference-with-nivolumab-in-mibc
- HMP Global Learning Network. ENERGIZE Trial Demonstrates No EFS Benefit With Perioperative Nivolumab Plus Chemotherapy in Muscle-Invasive Bladder Cancer. 2026-11-05. https://www.hmpgloballearningnetwork.com/site/onc/videos/energize-trial-demonstrates-no-efs-benefit-perioperative-nivolumab-plus