中和游离 MMAE 的抗体 GB-4362 联用维恩妥尤单抗加帕博利珠单抗：一期试验设计亮相 ESMO 2026
ESMO 2026 报告了一项一期试验的设计：GB-4362 选择性中和循环中的游离 MMAE，目标是减轻维恩妥尤单抗的周围神经病变而不削弱抗肿瘤活性。EV-302 中周围神经病变发生率达 67%，15% 的患者因此停药；该试验以安全性为主要终点、游离 MMAE 暴露降低约 50% 为药理学目标，目前正在美国招募，尚无人体数据。
- 维恩妥尤单抗加帕博利珠单抗是晚期尿路上皮癌的一线标准方案；EV-302 中周围神经病变发生率 67%，导致 22% 的患者暂停给药、13% 减量、15% 停药，是限制这一有效方案持续使用的主要毒性
- GB-4362 是中和游离 MMAE 的抗体，选择性结合循环中的游离 MMAE，不结合完整的维恩妥尤单抗；临床前研究中，游离 MMAE 暴露最高降低约 80% 时，维恩妥尤单抗的抗肿瘤活性保持不变
- 一期试验 NCT07484022 采用 6+3 剂量递增设计，GB-4362 在递增阶段只于第 2、3 周期与维恩妥尤单抗同日给药，药理学目标是把游离 MMAE 暴露降低约 50%，主要终点为安全性
- 本次报告只有试验设计，没有任何人体疗效或安全性数据，试验正在美国多中心招募；GB-4362 已获美国食品药品监督管理局快速通道资格，用于预防或减轻维恩妥尤单抗所致毒性
专业阅读 · 文献速递
维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗已经是局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线标准治疗，疗效这一侧的问题暂时不大，麻烦出在毒性。维恩妥尤单抗的载荷 MMAE 会从抗体上脱落进入循环，游离 MMAE 被认为是其非靶毒性的来源之一，其中最影响治疗持续性的是周围神经病变。在 EV-302 试验中，周围神经病变发生率为 67%，导致 22% 的患者暂停给药、13% 减量、15% 直接停药；神经病变在停药后还可能迁延，等于把一部分患者从已经有效的方案上提前推了下来。
GB-4362 的思路是给这个方案配一个在循环里待命的抗体。它选择性结合并中和游离 MMAE，完整的维恩妥尤单抗不在它的结合范围之内，目标是在不动 ADC 本身的前提下减少游离毒素暴露，减轻周围神经病变，把治疗窗拉宽。临床前数据支持这个分工：体外实验中，GB-4362 阻断了 MMAE 的细胞毒性，没有抑制 ADC 的杀伤活性；小鼠模型中，游离 MMAE 暴露最高降低约 80% 时，维恩妥尤单抗的抗肿瘤疗效保持不变；灵长类实验中，随 GB-4362 剂量升高，游离 MMAE 暴露依次降至单用维恩妥尤单抗时的约 74%、52% 和 32%，4 级中性粒细胞减少的发生率相应从 100% 降到 100%、50% 和 33%。该药已获美国食品药品监督管理局快速通道资格，适应方向是预防或减轻维恩妥尤单抗在尿路上皮癌患者中的毒性。
本次在 ESMO 2026 报告的是一期试验的设计（NCT07484022），由纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Samuel Funt 汇报。试验入组计划接受标准剂量维恩妥尤单抗加帕博利珠单抗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，分剂量递增和剂量扩展两段。递增段设 3 个剂量水平（第 3 级可选），采用 6+3 设计，GB-4362 只在第 2、3 周期给药，给药日与维恩妥尤单抗相同；药理学目标是把游离 MMAE 暴露降低约 50%，以患者自身给药前后的测量值评估。递增完成后，按初步确定的推荐二期剂量进入扩展队列。主要终点是安全性，即 GB-4362 相关不良事件与严重不良事件的发生率和严重程度；次要终点包括药代动力学、抗药抗体和游离 MMAE 暴露的降幅。入组要求基线周围神经病变不超过 1 级，以便看清新发毒性的变化。试验目前正在美国多中心招募。
读这条消息要先把性质说清：它现在只是一个设计合理的在研概念，没有一例患者的疗效或安全性数据，连一期的安全读出都还没有。它值得记一笔的原因在于，它针对的是临床上真实存在的损耗，EV 方案因为神经病变减量、停药的比例并不低，如果游离毒素可以被单独清掉而疗效不受影响，患者留在有效方案上的时间有望延长，这套做法将来也可能用到其他以 MMAE 为载荷的 ADC 上。判断它成不成立，要等一期两个结果：游离 MMAE 暴露能不能降到目标幅度，以及神经病变的发生率和程度有没有随之改变。在那之前，它不改变任何现行治疗决策。
来源: UroToday
英文原题：ESMO 2026: A Phase 1 Study of GB-4362, a Free MMAE-Neutralizing Antibody, With Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Advanced Urothelial Cancer
原文链接：原文
参考文献
- Sayyid RK. ESMO 2026: A Phase 1 Study of GB-4362, a Free MMAE-Neutralizing Antibody, With Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Advanced Urothelial Cancer. UroToday. October 29, 2026. https://www.urotoday.com/conference-highlights/esmo-2026/esmo-2026-bladder-cancer/172945-esmo-2026-a-phase-1-study-of-gb-4362-a-free-mmae-neutralizing-antibody-with-enfortumab-vedotin-and-pembrolizumab-in-advanced-urothelial-cancer.html
- Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med. 2024;390(10):875-888.
- ClinicalTrials.gov. A Phase 1 Study of GB-4362 With Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Advanced Urothelial Cancer. NCT07484022.